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【干貨分享】兒童嚴(yán)重急性肝炎疫情謎團叢生: 人腺病毒是"元兇"，而人類偏肺病毒和諾如病毒是"幫兇"?

2022-05-09
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2022年1月以來，歐美多個國家出現(xiàn)了不明原因兒童嚴(yán)重急性肝炎病例，相關(guān)新聞頻繁占據(jù)我們的手機頭條榜首。越來越多信息表明這種疾病可能跟腺病毒感染有關(guān)。

    那么，人腺病毒到底是不是本次肝炎疫情的“元兇”？


    為什么UKHSA 在肝炎疫情相關(guān)技術(shù)周報的結(jié)尾，還提及要監(jiān)測人類偏肺病毒和諾如病毒？難道人類偏肺病毒和諾如病毒是本次肝炎疫情的“幫兇”？

   

    圍繞近期各個公共平臺肝炎事件報告的線索，并查詢各類有關(guān)腺病毒的文獻，我們就兒童不明原因急性肝炎的背景信息、腺病毒和肝炎腹瀉的歷史關(guān)系、普通民眾預(yù)防重點和可能的機制一一展開，并逐步解開人類偏肺病毒和諾如病毒的“幫兇”之迷。

1

兒童不明原因急性肝炎背景信息回顧


    WHO在 2022年4月23日通告1：截至 2022年4月21日，歐洲和美洲地區(qū)共報告了至少169例不明原因急性肝炎病例，其中英國114例，其他11個國家*至少55例。(*其他11個國家指:西班牙13例，以色列12 例，美國9例，丹麥6例，愛爾蘭<5例，荷蘭4例，意大利4例，挪威2例，法國2例，羅馬尼亞1例和比利時1例)






截至4月23日的不明原因兒童肝炎病例分布圖 圖據(jù)WHO


    詳細(xì)的病例信息為：

  • 病例年齡為1月齡~16歲，表現(xiàn)為肝酶水平急劇升高，并伴有黃疸以及胃腸道等癥狀。

  • 17名兒童需要肝移植(10%, 17例/169例)，至少1人死亡；

  • 74例被診斷為人腺病毒(44%, 74例/169例)；

  • 18例被鑒定為人腺病毒F亞型HAdV-41(11%, 18例/169 例)；

  • 20例檢測到SARS-CoV-2, 19例病例同時感染了SARS-CoV-2和人腺病毒。


    根據(jù)英國衛(wèi)生安全局(UKHSA)在 2022年4月25日發(fā)布的新聞和相關(guān)技術(shù)簡報2:UKHSA 與蘇格蘭公共衛(wèi)生部、威爾士公共衛(wèi)生部和公共衛(wèi)生署合作，正在繼續(xù)調(diào)查自2022年1月以來發(fā)生的10歲及以下兒童病例。當(dāng)前不明原因兒童嚴(yán)重急性肝炎病例主要發(fā)生在5歲以下的兒童中，通常以腹瀉和惡心等胃腸炎癥狀起病，繼而出現(xiàn)黃疸。然而常導(dǎo)致肝炎的甲型至戊型肝炎病毒并沒有被檢測到。


    據(jù)美國廣播公司新聞網(wǎng)(ABC news)2022年4月28日報：截止到當(dāng)天，美國國內(nèi)至少已有阿拉巴馬州、特拉華州、伊利諾伊州、紐約州、北卡羅來納州和威斯康星州報告了超過 20例兒童肝炎病例，其中至少有4名兒童需要進行肝移植，并有一名兒童死亡。結(jié)合 WHO的通告，不難發(fā)現(xiàn)，在短短1周內(nèi)，美國病例數(shù)已從9例上升到超過20例，翻了一倍多，且還包含4名肝移植和1例死亡病例。

2

腺病毒基因型和肝炎、腹瀉的關(guān)系？


    人腺病毒血清型41型引起的人胃腸道感染是嬰幼兒腹瀉的重要原因3，在幼兒中，5%-10%的急性腹瀉性疾病由腺病毒 F組血清型40型和41型引起。


    不同于人腺病毒血清型40型和41型，流行病學(xué)研究未發(fā)現(xiàn)其他多數(shù)血清型與胃腸炎有明確關(guān)聯(lián)。但一些報告表明，A組血清31型與嬰兒腹瀉相關(guān)4。


    那么腺病毒和肝炎有什么關(guān)系呢？


    人腺病毒很少感染肝臟，相關(guān)肝炎較為少見。對于免疫功能健全的患者，大多數(shù)人腺病毒感染通常是自限性。


    然而在免疫功能低下的患者中，肝炎是人腺病毒的明確并發(fā)癥。早在1982年，就有報道人腺病毒C51導(dǎo)致的肝炎病例5。


    一項報道了89例人腺病毒導(dǎo)致的全球肝炎病例中，43例(48%)為肝移植受者, 19例(21%)為骨髓移植受者，11例(12%)為近期因惡性腫瘤接受過化療的病例。另一項來自美國斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的數(shù)據(jù)則顯示，在12例人腺病毒肝炎病例中，兒童病例8例，其中7例接受了肝移植，1例接受了淋巴細(xì)胞白血病化療。因此，人腺病毒肝炎病例通常發(fā)生在肝移植受者中，有研究顯示兒童肝移植受者的HAdV肝炎發(fā)生率為 2%~4%6。


    綜上，人腺病毒導(dǎo)致的胃腸道感染是嬰幼兒腹瀉的重要原因，而國內(nèi)外鮮有人腺病毒引發(fā)肝臟損傷的報道，一些報道的病例也往往提示人腺病毒肝炎常發(fā)生在免疫低下人群中。


    此外，通過在中國疾病預(yù)防控制中心周報CCDCweekly上查詢，人腺病毒與軍營中的急性呼吸道疾病暴發(fā)有關(guān)，已確定B7,B14和B55是導(dǎo)致中國軍營或新兵訓(xùn)練中心腺病毒暴發(fā)的最常見基因型。其中未見人腺病毒F41的報道7。

3

人腺病毒F41是不是本次兒童肝炎疫情的“元兇”？


    在此次全球暴發(fā)的不明原因肝炎疫情中鑒定到部分病例為人腺病毒F41(HAdV-41)核酸陽性，但患兒肝臟中是否檢測到HAdV-41及其全基因組序列目前尚無報道，因此現(xiàn)階段無法判斷此次疫情中檢出的HAdV-41是否已發(fā)生了重要的基因突變，或是與不同血清型或基因型病毒發(fā)生基因重組而形成的新型重組HAdV。


    本次疫情檢出的HAdV-41若發(fā)生重要基因突變或基因重組，有可能會改變原有的組織嗜性，致使疾病譜發(fā)生改變。然而，HAdV-41是否是引發(fā)此次兒童嚴(yán)重肝炎疫情的主要病原還需要更多的病原學(xué)、基因組學(xué)、肝臟病理和免疫組化分析來確定或排除6。


    因此還不能說人腺病毒F41就是本次肝炎疫情的"元兇"，還需要更多證據(jù)證明。



4

作為普通民眾，我們應(yīng)該做什么？


    當(dāng)前我國還未見不明原因兒童急性肝炎的病例，做好預(yù)防，勤洗手，勤消毒，正確佩戴口罩。室內(nèi)多通風(fēng)，保持環(huán)境清潔，盡量減少去人員密集的公共場所，仍然是普通民眾預(yù)防本次肝炎疫情的有效措施。


    目前尚無可供普通人群使用的腺病毒疫苗，《2019人腺病毒呼吸道感染預(yù)防控制技術(shù)指南》提及8：預(yù)防腺病毒感染的主要手段包括：勤洗手，室內(nèi)通風(fēng)，避免用不潔凈的手觸摸眼、鼻和口，避免與患者密切接觸。如感染人腺病毒，癥狀輕微者盡量居家隔離休息，減少外出，避免前往公共場所；外出時戴口罩；咳嗽或打噴嚏時要遮住口鼻；避免與他人共用杯子及餐具；避免與他人密切接觸；經(jīng)常用肥皂和水洗手。一旦出現(xiàn)如持續(xù)高熱、心慌、氣促等嚴(yán)重癥狀，及時去醫(yī)院就診，積極配合治療。


    這次肝炎事件中最常提及的癥狀之一是黃疸，而最容易觀察到黃疸的部位是：鞏膜(俗稱眼白)。如果在眼球的眼白部分看到黃染，需要警惕肝炎的存在。英國作為本次肝炎疫情發(fā)生率最高的國家，提示可能存在急性重癥肝炎的其他癥狀包括2：

  1. 深色尿液

  2. 蒼白、灰色的便便

  3. 皮膚發(fā)癢

  4. 眼睛和皮膚發(fā)黃(黃疸)

  5. 肌肉和關(guān)節(jié)疼痛

  6. 高熱

  7. 身體不適

  8. 一直感覺異常疲倦

  9. 食欲不振

  10. 肚子痛



5

人類偏肺病毒和諾如病毒的"幫兇"之迷


    文章寫到這兒，差不多也就該結(jié)束了，然而我們在研讀英國發(fā)布的重癥肝炎相關(guān)技術(shù)簡報中2，竟然看到了諾如病毒和人類偏肺病毒的身影？難道，這2個病毒在本次肝炎疫情中也難辭其咎？


    在這篇技術(shù)簡報中，提到了其他潛在流行率增加的病原，包括諾如病毒和人類偏肺病毒。根據(jù)SGSS(第二代監(jiān)控系統(tǒng))的常規(guī)監(jiān)測，自2021年底，1-4歲兒童糞便樣本中腺病毒的檢出率增加，而諾如病毒和人類偏肺病毒在10歲以下兒童中的流行率也出現(xiàn)普遍增加。下圖以3-5歲兒童人類偏肺病毒、諾如病毒、腺病毒感染的報告數(shù)為例，圖中黑色曲線表示2021年底后出現(xiàn)的病毒感染報告數(shù)量，可見這3個病毒的感染報告病例數(shù)確實出現(xiàn)了明顯增加。


腺病毒/人類偏肺病毒/諾如病毒

3-5歲(包含3-5歲)





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    國家傳染病醫(yī)學(xué)中心主任、復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院感染科主任張文宏近日推測到：長時間的新冠隔離，兒童長時間沒有接觸過這種病毒，突然接觸會產(chǎn)生比較嚴(yán)重的免疫損傷有關(guān)，這種猜測與新發(fā)傳染病在疾病暴發(fā)的早期往往比較重的現(xiàn)象是一致的。


    當(dāng)前新冠病毒流行，全球掀起了保持社交物理距離的風(fēng)潮，像腺病毒、人類偏肺病毒和諾如病毒均具有傳染性，保持社交距離有助于這類病毒傳播減少，但也減少了兒童免疫系統(tǒng)得到鍛煉的機會，從而免疫系統(tǒng)在接觸這些病毒時出現(xiàn)"打不過"的情況。


    人類偏肺病毒和諾如病毒是不是本次重癥肝炎的"幫兇"，目前還沒有定論，正如腺病毒是不是本次重癥肝炎的"元兇"，也同樣沒有定論。


    開展以臨床癥狀監(jiān)測為基礎(chǔ)的腺病毒、人類偏肺病毒和諾如病毒的病原學(xué)監(jiān)測，使用熒光定量PCR方法檢測、病毒分離、靶基因擴增和序列測定等實驗室檢測，將有助于相關(guān)疾病的防控、預(yù)測預(yù)警，并為疫苗和藥物的研發(fā)提供科學(xué)技術(shù)支撐。



參考文獻


1. World Health Organization. Multi-Country-Acute, severe hepatitis of unknown origin in children[EB/OL].[2022-04-23].


2. UK Health Security Agency.

https://www.gov.uk/government/news/increase-in-hepatitis-liver-inflammation-cases-in-children-under-investigation


3. OzsariT,et al. The prevalence of rotavirus and adenovirus in the childhood gastroenteritis[J]. Jundishapur J Microbiol, 2016, 9(6):e34867. 


4. Krajden M, Brown M, Petrasek A, Middleton PJ. Clinical features of adenovirus enteritis: a review of 127 cases. Pediatr Infect Dis J. 1990 Sep;9(9):636-41.


5. South MA, Dolen J, Beach DK, Mirkovic RR. Fatal adenovirus hepatic necrosis in severe combined immune deficiency. Pediatr Infect Dis. 1982 Nov-Dec;1(6):416-9. 


6. 朱貞, 等.對當(dāng)前全球部分國家出現(xiàn)的不明原因兒童嚴(yán)重急性肝炎病例的思考 [J/OL] . 中華預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志, 2022,56：網(wǎng)絡(luò)預(yù)發(fā)表.


7. Juan Du, et al. Outbreaks of Acute Respiratory Disease Associated with Human Adenovirus Infection in Closed Camps, China, December 2011–March 2014[J]. China CDC Weekly, 2021, 3(38): 793-798. 


8. 人腺病毒呼吸道感染預(yù)防控制技術(shù)指南編寫審定專家組.人腺病毒呼吸道感染預(yù)防控制技術(shù)指南(2019年版)[J].中華預(yù)防醫(yī)學(xué)雜,2019,53(11):1088-1093.


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