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【干貨分享】第八期：英國(guó)變異新冠病毒失控，會(huì)把全球拖下水嗎？
目前，新冠病毒的頻繁變異引起人們對(duì)于核酸檢測(cè)試劑有效性的擔(dān)憂。
目前，新冠病毒的頻繁變異引起人們對(duì)于核酸檢測(cè)試劑有效性的擔(dān)憂。針對(duì)這一問(wèn)題，伯杰已迅速行動(dòng)，完成對(duì)現(xiàn)有新冠病毒熒光PCR檢測(cè)試劑引物探針與國(guó)際上最新突變株（包含但不限于英國(guó)B 1.1.7突變株）的核對(duì)，結(jié)果證實(shí)不會(huì)脫靶和漏檢，仍可保證檢測(cè)試劑的準(zhǔn)確性和靈敏性。
日本厚生勞動(dòng)省25日稱，日本國(guó)內(nèi)首次確診感染變異新冠病毒的患者。日本國(guó)立感染癥研究所病原體基因解析研究中心的解析結(jié)果顯示，男女5人感染的新冠病毒與突變株的遺傳基因一致。感染者5人均有滯留英國(guó)經(jīng)歷，其中4人為無(wú)癥狀患者，另1名60多歲男性，出現(xiàn)倦怠感的癥狀。
日本首都東京周五新增新冠肺炎確診病例884例，連續(xù)兩天突破800例，重癥患者81人，創(chuàng)下緊急事態(tài)宣言后新高。日本各地疫情嚴(yán)峻，周四全國(guó)確診人數(shù)達(dá)到3740人，創(chuàng)下過(guò)去新高。
此次感染的變異新冠病毒是來(lái)自于英國(guó)本月14日和23日宣布發(fā)現(xiàn)的兩種變異株。S蛋白與人ACE2受體結(jié)合親和力提高了1000倍，傳播速度比之前的毒株高達(dá)70%；很快就成為了倫敦地區(qū)的主要流行株。英國(guó)為此也采取了更為嚴(yán)格的禁令。
英國(guó)新毒株的出現(xiàn)
英國(guó)出現(xiàn)的新冠突變株（B.1.1.7）引發(fā)了人們的恐慌，該毒株于首次在2020年9月20日，英國(guó)東南部出現(xiàn)，并處于獨(dú)立的進(jìn)化分支上。
圖1：B.1.1.7的系統(tǒng)發(fā)育樹(shù)及突變位點(diǎn)
倫敦大學(xué)國(guó)王學(xué)院病毒學(xué)家斯圖亞特·尼爾 （ Stuart Neil） 表示，幾周前這種變異病毒只與10%~15%的病例有關(guān)，而在上周已占到倫敦病例的60%，計(jì)算機(jī)模型顯示，該病毒的傳染性可能比其他毒株高出56%。目前，該毒株已在德國(guó)，法國(guó)，意大利，丹麥，荷蘭，澳大利亞，約旦，日本，韓國(guó)和新加坡等國(guó)家和地區(qū)相繼出現(xiàn)。
圖2：B.1.1.7在英國(guó)新冠病毒基因組序列中的占比變化
（注：B.1.1.7也被命名為VUI202012/01）
就英國(guó)最近報(bào)告的突變株，世衛(wèi)組織官員在21日舉行的記者會(huì)上表示，目前掌握的情況顯示，英國(guó)出現(xiàn)的這種病毒變種傳播性更強(qiáng)，病毒基本再生數(shù)(R0)從1.1提高到1.5，但是病人癥狀、重癥率、死亡率基本沒(méi)有變化，當(dāng)前研發(fā)的疫苗仍然有效。目前對(duì)該變種仍在繼續(xù)研究，但是基本的防控措施是一樣的，應(yīng)該進(jìn)一步加大防控措施，嚴(yán)格實(shí)施綜合防控措施，新冠病毒仍然可以得到控制。
英國(guó)新毒株有什么特別之處
B.1.1.7是一個(gè)有23個(gè)突變位點(diǎn)的毒株，其中17個(gè)為非同義突變，6個(gè)為同義突變。17個(gè)非同義突變中包括14個(gè)點(diǎn)突變和3個(gè)缺失突變，分別位于ORF1ab基因（4個(gè)），N基因（2個(gè)），ORF8基因（3個(gè)）和S（Spike）基因（8個(gè)）。其中，位于S基因上的突變提示該毒株在與宿主細(xì)胞的相互作用上可能存在變化。6個(gè)同義突變（其中5個(gè)位于ORF1ab上）提示該毒株存在適應(yīng)性進(jìn)化。該毒株有3個(gè)位于S基因上的關(guān)鍵突變，具有潛在的生物學(xué)功能，其中，最主要的突變?yōu)槲挥?/span>S基因上的N501Y突變。
2.1 N501Y: 這個(gè)位于S蛋白受體結(jié)合結(jié)構(gòu)域（Receptor-Binding Domain，RBD）上的關(guān)鍵6個(gè)氨基酸之一的突變提高了病毒與宿主蛋白AEC2受體的親和力（Starr et al. 2020；Gu et al. 2020），且已在小鼠模型上證明，該突變大大增加了RBD與受體ACE2的親和力，能使本來(lái)不感染小鼠的新冠病毒毒株變得能夠感染小鼠（Gu et al. 2020）。值得一提的是，該突變也存在于501Y.V2中，這是南非研究人員在對(duì)三個(gè)沿海省份迅速暴發(fā)的疫情進(jìn)行調(diào)查后發(fā)現(xiàn)的新冠病毒變體。
2.2 69-70del：這個(gè)位于S蛋白上的缺失突變有助于病毒逃逸宿主的免疫應(yīng)答，并且也與受體結(jié)合結(jié)構(gòu)域的改變相關(guān)（McCarthy et al. 2020；Kemp et al. 2020）。例如，有研究表明，69-70del突變會(huì)逃逸一些單克隆抗體的中和作用，也可能會(huì)降低部分血清的中和敏感性。這一變體最早在7月份出現(xiàn)，英國(guó)、荷蘭、澳大利亞也均出現(xiàn)過(guò)，后來(lái)在丹麥的水貂中頻繁出現(xiàn)而引起廣泛關(guān)注，其中在水貂中常伴隨Y453F共同出現(xiàn)，而在人類中則常伴隨N439K共同出現(xiàn)。
2.3 P681H：該位點(diǎn)是S蛋白中連接S1和S2的4個(gè)關(guān)鍵氨基酸，該突變可導(dǎo)致形成弗林蛋白酶(Furin)裂解位點(diǎn)，該裂解位點(diǎn)對(duì)新冠病毒感染宿主細(xì)胞至關(guān)重要，能夠使得其易被蛋白酶切割，從而增強(qiáng)其與AEC2受體的親和力，促進(jìn)病毒進(jìn)入呼吸道上皮細(xì)胞（Hoffmann, Kleine-Weber, and P?hlmann 2020；Peacock et al. 2020; Zhu et al. 2020）
圖3：S蛋白及其關(guān)鍵突變位點(diǎn)
此外，位于非S基因區(qū)域的ORF8 Q27終止子突變截短了ORF8蛋白，從而導(dǎo)致下游突變的累計(jì)。如新加坡毒株就含有此突變（Young et al. 2020）。
目前為止，新冠病毒通常每個(gè)月只能獲得1到2個(gè)位點(diǎn)上的突變?？茖W(xué)家們認(rèn)為B.1.1.7的變異可能也是符合這一節(jié)奏的，它的變異也許不比其他譜系更快，但其累計(jì)突變多，提示其可能已經(jīng)存在了很長(zhǎng)時(shí)間?？茖W(xué)家們推測(cè)，該毒株很可能產(chǎn)生在一名慢性感染患者體內(nèi)，經(jīng)歷了漫長(zhǎng)的進(jìn)化過(guò)程，并在感染的后期才對(duì)外傳播了該毒株。
B.1.1.7傳播力強(qiáng)已成既定事實(shí)，針對(duì)這一毒株，多國(guó)已采取管控措施。
12月20日，荷蘭首先宣布對(duì)英旅行禁令，將至少持續(xù)至2021年1月1日。此外，德國(guó)、愛(ài)爾蘭、比利時(shí)、奧地利、瑞士、葡萄牙、芬蘭、克羅地亞、保加利亞、意大利、瑞典、羅馬尼亞、愛(ài)沙尼亞、拉脫維亞、立陶宛、加拿大、印度、以色列、伊朗、沙特阿拉伯、土耳其、摩洛哥、薩爾瓦多、哥倫比亞和科威特等國(guó)也宣布了不同程度的對(duì)英旅行禁令。
與英國(guó)隔海相對(duì)的法國(guó)，則從12月20日23時(shí) （GMT） 起暫停來(lái)自英國(guó)的客運(yùn)和貨運(yùn)48小時(shí)。此決定也將影響連接英國(guó)肯特郡與法國(guó)的海底隧道，該隧道通行歐洲之星火車(chē)和英國(guó)進(jìn)口食品及日常用品的貨車(chē)。
我國(guó)也已對(duì)英國(guó)實(shí)施航班禁令，12月24日，中國(guó)外交部宣布暫停中英往返航班。
而就目前防控形勢(shì)而言，中國(guó)疾病預(yù)防控制中心副主任馮子健在12月25日接受中新社專訪時(shí)表示，從中國(guó)目前所獲得的病毒序列看，不管是輸入人員、貨物還是冷鏈產(chǎn)品等，從各種途徑獲得的病毒，都沒(méi)有發(fā)現(xiàn)已有變異病毒輸入。但形勢(shì)依然嚴(yán)峻，中國(guó)疾控中心一方面嚴(yán)密關(guān)注英國(guó)和歐洲，甚至全球變異病毒傳播的情況，另一方面再進(jìn)一步檢視現(xiàn)行防控措施。
結(jié)合此前多國(guó)學(xué)者發(fā)現(xiàn)的D614突變病株（詳見(jiàn)干貨分享第七期: 揭開(kāi)新冠病毒D614G突變的神秘面紗），新冠病毒的頻繁變異亦引起人們對(duì)于核酸檢測(cè)試劑有效性的擔(dān)憂。針對(duì)這一問(wèn)題，伯杰已迅速行動(dòng)，完成對(duì)現(xiàn)有新冠病毒熒光PCR檢測(cè)試劑引物探針與國(guó)際上最新突變株（包含但不限于英國(guó)B 1.1.7突變株）的核對(duì)，結(jié)果證實(shí)不會(huì)脫靶和漏檢，仍可保證檢測(cè)試劑的準(zhǔn)確性和靈敏性。
參考文獻(xiàn)
1. Andrew Rambaut, et al. Preliminary genomic characterisation of an emergent SARS-CoV-2 lineage in the UK defined by a novel set of spike mutations. Genomics Consortium UK (CoG-UK), December 19, 2020.
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3. Gu et al. Adaptation of SARS-CoV-2 in BALB/c mice for testing vaccine efficacy, Science 369, 1603–1607 (2020).
4. Starr et al. Deep Mutational Scanning of SARS-CoV-2 Receptor Binding Domain Reveals Constraints on Folding and ACE2 Binding , 2020, Cell 182, 1295–1310, September 3, 2020.
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7. Thomas P. Peacock, et al. The furin cleavage site of SARS-CoV-2 spike protein is a key determinant for transmission due to enhanced replication in airway cells. bioRxiv, September 30, 2020.
●第三期：分析PCR結(jié)果，還在使用自動(dòng)閾值線？
上海伯杰醫(yī)療科技有限公司是一家致力于感染性病原體分子診斷試劑研發(fā)和應(yīng)用，深耕于多重?zé)晒釶CR診斷試劑和痕量病毒二代測(cè)序試劑及相關(guān)服務(wù)的國(guó)家高新技術(shù)企業(yè)。公司圍繞感染性病原體這一主線，從診斷試劑、診斷儀器、測(cè)序服務(wù)和醫(yī)檢所服務(wù)等多個(gè)面提供全套解決方案。公司秉承“勇于創(chuàng)新，質(zhì)量為先”的方針，為醫(yī)療機(jī)構(gòu)、疾控公衛(wèi)、高校科研等合作伙伴提供優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品與服務(wù)。
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