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專業(yè)解讀2 | 人偏肺病毒的藥物治療（上篇）從病毒結(jié)構(gòu)出發(fā)，帶您了解HMPV的治療新策略
肺病毒科以前是副黏病毒科(Paramyxoviridae)的一個(gè)亞科，在2016年重新分類為一個(gè)單獨(dú)病毒科，包含兩個(gè)屬：包括HMPV（human metapneumovirus，HMPV）在內(nèi)的偏肺病毒屬，以及包括呼吸道合胞病毒(respiratory syncytial virus, RSV)在內(nèi)的正肺病毒屬。
目前唯一用于預(yù)防RSV感染的帕利珠單抗(palivizumab)已上市，這是一種可識(shí)別 RSV融合蛋白（F蛋白）的人源性單克隆抗體。對于HMPV而言，也有研究發(fā)現(xiàn)F蛋白抑制劑能夠體外抑制HMPV。雖然HMPV沒有特效藥物，但I(xiàn)FNα和利巴韋林這2個(gè)藥物確實(shí)能夠抑制HMPV活性。此外，有多克隆抗體、唾液酰脂、單克隆抗體、融合抑制劑和RNA干擾（RNAi）等多個(gè)潛在治療靶點(diǎn)。
HMPV病毒結(jié)構(gòu)
圖1：HMPV基因組
包含8個(gè)基因，順序?yàn)?’ N P M F M2 SH G L 5’，編碼9種蛋白質(zhì)。N：核蛋白；P：磷酸蛋白；M：基質(zhì)蛋白；F：融合蛋白；M2：基質(zhì)蛋白2；SH：短疏水蛋白；G：附著糖蛋白；L：大型RNA依賴的RNA聚合酶蛋白。
HMPV和RSV的結(jié)構(gòu)非常相似，當(dāng)然2個(gè)病毒在結(jié)構(gòu)上也存在不同點(diǎn)，RSV病毒包括非結(jié)構(gòu)蛋白NS-1和NS-2，這2個(gè)蛋白通過抑制IFN（干擾素）信號(hào)來幫助病毒逃避先天免疫。然而，HMPV缺乏NS-1和NS-2，這可能是在RSV和HMPV感染期間，觀察到宿主先天免疫反應(yīng)水平差異的原因2。
HMPV造成肺部感染的機(jī)制
樹突狀細(xì)胞（DC）、氣道上皮細(xì)胞（AECs）和肺泡巨噬細(xì)胞（AMφ）是感知hMPV感染的主要細(xì)胞群。AMφ 通過吞噬 hMPV 病毒體啟動(dòng)初級先天免疫反應(yīng)和病毒清除。受感染的 AECs 釋放多種促炎細(xì)胞因子，并激活幼稚 T 細(xì)胞 (Th0)，激活的效應(yīng)細(xì)胞擴(kuò)增并遷移回肺部。Th0 細(xì)胞可以分化為多種 T 細(xì)胞亞群，包括：Th1、Th2、調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞 (Tregs)、NKT 細(xì)胞和細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞 (CTL)，最后兩個(gè)亞群能夠通過釋放細(xì)胞毒性顆粒來殺死受感染的細(xì)胞。并且感染后期B細(xì)胞則會(huì)產(chǎn)生病毒特異性抗體的體液反應(yīng)。由于上述炎癥細(xì)胞和炎癥因子的參與共同引發(fā)肺部損傷（圖3）10。
圖3: HMPV造成肺部感染的機(jī)制
HMPV治療藥物的新進(jìn)展
呼吸道病毒感染多為自限性疾病，“大多臨床預(yù)后良好”似乎成為共識(shí)，但部分患者在病毒感染后會(huì)發(fā)展為重癥或者引起嚴(yán)重的并發(fā)癥或后遺癥，嚴(yán)重危害患者的生命健康。然而也非?？上?，目前臨床并沒有治療HMPV的特效藥物，所以治療HMPV以支持治療為主，如鎮(zhèn)咳、平喘、退熱等。
目前已知有效的HMPV治療藥物主要有如下：利巴韋林在體外和BALB/c小鼠中均被證明對HMPV有療效。單克隆抗體對患有嚴(yán)重RSV疾病的高危嬰兒有保護(hù)作用，該抗體直接針對RSV的 F蛋白，目前已經(jīng)開發(fā)出幾種針對HMPV融合蛋白的單克隆抗，可在動(dòng)物模型中誘導(dǎo)中和抗體。唾液酰脂質(zhì)（NMSO3）可以防止病毒附著和融合到宿主細(xì)胞，阻止細(xì)胞間擴(kuò)散。融合抑制劑則是一種介導(dǎo)病毒細(xì)胞融合的I類跨膜蛋白，并且合成肽已被證明可通過與內(nèi)源性對應(yīng)蛋白競爭起到抑制病毒融合的作用。RNA干擾（RNAi）是真核細(xì)胞中轉(zhuǎn)錄后基因沉默的主要機(jī)制。可靶向抑制HMPV基因在體外的病毒復(fù)制。（見表1）
就抗病毒藥物而言，由于缺乏臨床資料支持，通常不推薦對HMPV感染患者使用利巴韋林；根據(jù)2019年美國相關(guān)感染實(shí)踐指導(dǎo)協(xié)會(huì)發(fā)布的指南，實(shí)體器官移植患者感染HMPV后，應(yīng)該霧化或者經(jīng)口吸入利巴韋林，根據(jù)情況選擇是否加用丙種球蛋白11。
表2：實(shí)體器官移植受者常見呼吸道病毒感染干預(yù)策略
干擾素 α（Interferon α，IFNα）是人類應(yīng)對病毒感染非常重要的免疫保護(hù)性細(xì)胞因子，具有廣譜抗病毒活性，對RNA和DNA病毒的復(fù)制均有抑制作用。IFNα是一個(gè)誘生蛋白，只有受到病毒等微生物感染后人體內(nèi)細(xì)胞才會(huì)被誘導(dǎo)分泌出IFNα，所以天然IFN的抗病毒作用具有滯后性和暫時(shí)性的特點(diǎn)。因此，在2018《α干擾素在兒科臨床合理應(yīng)用專家共識(shí)》中提到，一旦患兒診斷為病毒性感染，就應(yīng)盡早給予外源性IFNα。由HMPV導(dǎo)致的毛細(xì)支氣管炎，可以用IFNα治療。IFNα噴霧劑和霧化治療通常無明顯不良反應(yīng)。
無論是臨床專家，還是患者自身，都會(huì)去思考這樣一個(gè)問題：HMPV檢測陽性之后，我們該怎么優(yōu)化治療？
與流感病毒相比，HMPV確實(shí)沒有特效藥物。但從這篇的介紹來看，篩選出HMPV陽性患者，還是能夠讓治療藥物的選擇更加合理、有據(jù)可依。從中醫(yī)角度，HMPV導(dǎo)致的急性肺炎更容易出現(xiàn)痰熱閉肺癥，可以選擇五虎湯合葶藶大棗瀉肺湯。從西醫(yī)角度，HMPV感染應(yīng)該以對癥治療為主。對于HMPV導(dǎo)致的毛細(xì)支氣管炎，可以合理選擇IFNα；實(shí)體器官移植患者感染HMPV后，應(yīng)該霧化或者經(jīng)口吸入利巴韋林，根據(jù)情況選擇是否加用丙種球蛋白。
隨著檢測技術(shù)的發(fā)展，更多的HMPV病例被確診，HMPV也越來越受到大家關(guān)注，相信未來對于HMPV的疫苗和特效藥物（多克隆抗體、唾液酰脂、單克隆抗體、融合抑制劑和RNAi）將會(huì)有更多的機(jī)會(huì)。
參考文獻(xiàn)
